Endogenous Retrovirus activation upon SARS-CoV-2 infection as therapeutic targets in non-recovering patients and in Myalgic Encephalomyelitis, Re-CoV-er-ME
Descripción
Este proyecto investiga el papel de los retrovirus endógenos humanos (HERV), secuencias víricas ancestrales integradas en nuestro genoma, en dos síndromes post virales con sintomatología solapante:
- la Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica (EM/SFC)
- el COVID persistente
Ambas condiciones presentan fatiga crónica, disfunción inmunitaria y empeoramiento tras esfuerzo, pero su relación biológica todavía no está definida. Estudios previos del grupo han mostrado activación anómala de HERV en EM/SFC, Fibromialgia y COVID persistente.
El objetivo central del proyecto es identificar y comparar los HERV activados y las alteraciones epigenéticas asociadas en pacientes con EM/SFC y con COVID persistente, para determinar:
- si representan biomarcadores diferenciales entre ambas enfermedades, o
- si apuntan hacia un síndrome crónico post-viral común, desencadenado por distintos virus.
Objetivos científicos principales
1. Identificación de biomarcadores basados en HERV
El proyecto compara la activación de HERV, sus ARNmensajeros asociados y su regulación epigenética (metilación del ADN) en:
- pacientes con COVID persistente y pacientes con EM/SFC (estratificados por presencia/ausencia de HERV-W ENV)
- controles sanos prepandemia y postpandemia
Esta aproximación permitirá definir huellas moleculares específicas (“HERV fingerprints”) que faciliten el diagnóstico diferencial.
2. Comprender los mecanismos celulares implicados
Los HERV diferencialmente activados se expresarán de forma controlada en modelos celulares para estudiar:
- su impacto sobre el metabolismo celular y la función mitocondrial
- su efecto sobre rutas inflamatorias e inmunitarias
- su actividad como posibles elementos reguladores (cis/trans)
Esto permitirá esclarecer cómo la activación de HERV podría contribuir a la persistencia de síntomas tras infecciones virales.
3. Desarrollo de plataformas para cribado terapéutico
Las líneas celulares modificadas servirán como modelos para:
- identificar dianas moleculares específicas
- realizar cribado de fármacos dirigidos contra HERV
- apoyar futuras estrategias de medicina personalizada
El proyecto se alinea así con la tendencia emergente internacional de desarrollar terapias anti-HERV, ya iniciada en enfermedades neurológicas y actualmente avanzada en COVID persistente.
Relevancia e impacto esperado
Diagnóstico: posibilitar métodos rápidos y robustos (p. ej. PCR cuantitativa) basados en un pequeño panel de HERV para el diagnóstico y la estratificación de pacientes.
Comprensión biológica: aclarar si COVID persistente y EM/SFC comparten un mecanismo post-viral común o representan entidades moleculares distintas.
Terapias futuras: sentar bases para tratamientos dirigidos contra HERV o sus rutas, especialmente relevantes para pacientes que no se recuperan tras infecciones virales.
Impacto social: avanzar en la identificación de biomarcadores contribuirá a reducir el estigma histórico asociado a estas patologías y a mejorar la atención clínica.
Financiación y recursos
Este proyecto está financiado por la Agencia Estatal de Investigación (AEI) dentro del programa de Generación del Conocimiento del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. El proyecto cuenta con una duración de 3 años y 4 meses, fecha de inicio: 01 de septiembre de 2024 - fecha de fin: 31 de diciembre de 2027.
Cuenta además con un contrato predoctoral asociado, destinado a reforzar y consolidar las tareas investigadoras del proyecto.
Investigadores
Investigadores UCV:
- Dra. Elisa Oltra García. Catedrática de Biología Celular y Molecular en la UCV. Investigadora principal del grupo de investigación “Expresión génica e inmunidad”
- Dr. Germán Cerda Olmedo. Médico especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, especialista en tratamiento del dolor. Profesor titular UCV y defensor Universitario
- Dr. Mario Zacarés González. Vicedecano del grado de Biotecnología. Profesor acreditado UCV, especialista en la aplicación de modelos estadísticos a problemas de Biología y Ciencias de la Salud
- Dra. M.ª Ángeles Navarro Moreno. Doctora en Farmacia. Profesora e investigadora de la UCV
- Dra. Karen Giménez Orenga
Personal técnico:
- María Teresa Sánchez-Fito, Master en Biobancos
- Ovsanna Kepenekyan
Investigadores predoctorales a tiempo completo:
- María Ljungström Ivars
- Sveva Bonomi
- Jesús Ignacio López Palau
- Marta Gumiel Rico
Investigadores predoctorales a tiempo parcial:
- Silvia Alvarez-Cubela
- Ignacio Bonastre-Ferez
- Jorge Zamora Ortíz
Colaboradores nacionales
- Biobanco FISABIO Biobanco IBSP-CV | Fisabio
- Dra. Eva Martín Martínez (Hospital de Manises, Valencia)
- Dra. María Hernandez-Valladares (Universidad de Granada)
- Dr. Slaven Erceg (Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia)
- Dr. Alberto Ferrer Riquelme (Universitat Politècnica de València)
- Dra. Marta Pardo (Universidad de Valencia)
- Dra. Sara Gil Perotín (Hospital La Fe, Valencia)
- Dr. José Manuel García-Nieto (Universidad de Málaga)
- Dra. Rebeca García Fandiño (Universidad de Santiago de Compostela)
Colaboradores internacionales
- Dr. Lubov Nathanson (Nova Southeastern University, Ft. Lauderdale, FL, USA)
- Dr. Hervé Perron (CEO and Scientific director of HERVSOLUTIONS)
- Dr. Enzo Tramontano (University of Cagliary, Italy)
- Dr. Nicole Grandi (University of Cagliary, Italy)
- Dr. Juan Domínguez-Bendala (University of Miami, FL, USA
- Dr. Karl J. Morten (University of Oxford, Oxford, UK)
- Dr. Simon R Carding (University of East Anglia, Quadram Institute Bioscience, Norwich Research Park, Norwich, UK)
- Dr. Lutz Schomburg (Charité Universitätsmedizin, Berlin, Germany)
- Dr. Tiziana Alberio (University of Insubria, Italy)
- Dr. Anna Niarakis (University of Toulouse III-Paul Sabatier, Laboratory of Molecular, Cellular and Developmental Biology (MCD), Center of Integrative Biology (CBI), Toulouse, France)
- Dr. Eva Untersmayr (Medical University of Vienna, Vienna, Austria)
- Dr. Rachel Steeg (EBiSC, Glasgow, UK)
Asociaciones de paciente nacionales colaboradoras
Asociaciones de pacientes internacionales
Investigación y resultados
Publicaciones relacionadas con este proyecto:
- Karen Giménez Orenga, Eva Martín Martínez, Lubov Nathanson and Elisa Oltra. (2025). HERV activation segregates ME/CFS from fibromyalgia while defining a novel nosologic entity. eLife, 14, RP104441. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.104441
- Karen Giménez Orenga, Justine Pierquin, Joanna Brunel, Benjamin Charvet, Eva Martín-Martínez, Margot Lemarinier, Steven Fried, Alexandre Lucas, Hervé Perron and Elisa Oltra (2025). Blood parameters differentiate post COVID-19 condition from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia. Brain, behavior, & immunity - health, 48, 101058. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbih.2025.101058
- Karen Giménez-Orenga, Justine Pierquin, Joanna Brunel, Benjamin Charvet, Eva Martín-Martínez, Hervé Perron and Elisa Oltra. HERV-W ENV antigenemia and correlation of increased anti-SARS-CoV-2 immunoglobulin levels with post-COVID-19 symptoms. Front Immunol. 2022 Oct 27; 13:1020064. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1020064
- Karen Giménez Orenga, Eva Martín-Martínez and Elisa Oltra. Over-Representation of Torque Teno Mini Virus 9 in a Subgroup of Patients with Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome: A Pilot Study. Pathogens 2024, 13(9), 75. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens13090751
- Karen Giménez Orenga and Elisa Oltra. Human Endogenous Retrovirus as Therapeutic Targets in Neurologic Disease. Pharmaceuticals (Basel). 2021 May 24;14(6):495. DOI: https://doi.org/10.3390/ph14060495
- Tamara Ovejero, Océane Sadones,Teresa Sánchez-Fito, Eloy Almenar-Pérez, Eloy Almenar-Pérez, José Andrés Espejo, Eva Martín-Martínez, Lubov Nathanson and Elisa Oltra. Activation of Transposable Elements in Immune Cells of Fibromyalgia Patients. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1366. Published 2020 Feb 18. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21041366
Noticias relacionadas con este proyecto:
Enlaces a jornadas UCV
Enfermedades en estudio
"La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la EM/SFC dentro de la ICD‑11 como un trastorno neurológico bajo el código 8E49 “Postviral fatigue syndrome”.
Se trata de una enfermedad crónica y compleja que afecta a varios sistemas del organismo y se caracteriza por una fatiga debilitante inexplicada y por el malestar post‑esfuerzo (PEM), entendido como un empeoramiento de los síntomas tras incluso un mínimo esfuerzo físico o mental. La prevalencia global se estima en el 0.89%, afectando a 71 millones de personas, con impacto mayor en mujeres.
El diagnóstico actual sigue basándose en criterios clínicos tras descartar otros problemas de salud que puedan explicar los síntomas.
Tras la pandemia COVID-19, la OMS introdujo en la ICD‑11 el código RA02 “Post COVID‑19 condition”, conocida popularmente como COVID‑19 persistente o Long COVID (LC-19), para identificar los casos en los que una persona, después de haber tenido COVID‑19 confirmado o probable, continúa con síntomas durante al menos tres meses, sin una causa alternativa que los explique. Estos síntomas, que frecuentemente incluyen fatiga, dificultad para respirar o problemas cognitivos, pueden persistir, fluctuar o reaparecer con el tiempo y afectar significativamente la vida diaria. Aunque la relación mecanística entre EM/SFC y LC‑19, o su ausencia, se desconoce, la similitud de síntomas justifica su estudio conjunto, así como el de sus comorbilidades más prevalentes como la fibromialgia.
El enorme número de personas afectadas en la pandemia, estimado en 275 millones, alerta sobre la necesidad urgente de descubrir los mecanismos que expliquen por qué algunas personas, especialmente mujeres, permanecen enfermas tras superar la infección. Un diagnóstico precoz y las intervenciones adecuadas deberían evitar el empeoramiento de la salud de estos pacientes, que actualmente reciben polifarmacia paliativa."
Ayudas PID2023-153299OB-I00 y PREP2023-000372 financiadas por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y cofinanciadas por la Unión Europea:
